2022年11月22日，Springer Nature旗下国际权威期刊《细胞死亡及疾病》（《Cell Death & Diseases》，JCR Q1，IF9.685）刊发我院薛斌教授科研团队的文章《操纵PP2Acα-ASK-JNK信号传导来促进凋亡而非坏死性凋亡肝细胞命运可降低急性肝损伤时坏死和纤维化的程度》（“Manipulating PP2Acα-ASK-JNK signaling to favor apoptotic over necroptotic hepatocyte fate reduces the extent of necrosis and fibrosis upon acute liver injury”）。该研究由南京医科大学附属逸夫医院薛斌教授团队与南京医科大学李朝军教授团队、南京大学方雷及蒋青教授团队合作，附属逸夫医院中心实验室、薛斌教授课题组相关研究人员参与该课题研究。

由于酗酒、中毒、肝炎病毒感染、缺血再灌注等原因，肝脏易发生急性肝损伤（Acute liver injury, ALI），并可能进一步发展为肝衰竭、慢性肝硬化等重大疾病。在急性肝损伤过程中，存在着大量的细胞死亡过程，包括程序性细胞死亡中的凋亡（Apoptosis）和坏死性凋亡（Necroptosis）。目前已经有不少研究证明在非酒精性肝硬化、慢性肝损伤和肝细胞癌中，凋亡和坏死性凋亡起到了重要的作用。而在急性肝损伤中，这两种不同的死亡方式可能起到的不同作用仍然不够明确。

薛斌教授科研团队发现，在四氯化碳诱导的小鼠ALI模型中，同时存在肝细胞的凋亡和坏死性凋亡的过程。而通过诱导小鼠肝脏细胞的凋亡，并抑制其坏死性凋亡，可以减少肝脏的损伤和纤维化。该合作团队利用蛋白组学分析的方法发现ALI中存在大量的磷酸酶的改变，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PP2Acα存在明显的升高，并同时在小鼠及亚急性肝炎患者中验证了PP2Acα的明显升高。该团队构建了肝细胞特异性敲除PP2Acα基因（PP2Acα cKO）小鼠，发现在急性肝损伤情况下，PP2Acα cKO小鼠中存在更多的凋亡和更少的坏死性凋亡，同时肝脏的损伤和纤维化得到了缓解；而抑制PP2Acα cKO小鼠中的凋亡后，小鼠肝脏损伤进一步加强。证明了PP2Acα可以通过调节凋亡和坏死性凋亡来影响ALI。最后，研究指出PP2Acα可以通过ASK/JNK信号通路引起两种死亡方式的改变。

该团队研究揭示了在ALI过程中，肝细胞敲除PP2Acα可以通过ASK/JNK信号通路引起更多的凋亡并降低坏死性凋亡的水平，从而减少肝脏损伤并缓解肝纤维化的进程。这一发现阐明了凋亡和坏死性凋亡在ALI中的不同作用，为开发ALI新的治疗策略提供了潜在靶点。

陆克博士和沈思虞博士为本论文的共同第一作者。薛斌教授课题组近十年来围绕肝脏损伤进行了一系列的系统研究，主要围绕肝/骨轴代谢稳态失衡诱发代谢疾病的发病机制、肝脏能量代谢稳态失衡诱发肝损伤机制、以肝脏为中心组织间相互调控机制研究、环境暴露组诱发代谢类疾病的发病机制，以及对代谢性疾病的新型天然药物筛选开展研究。